| 2018年11月23日 发布 | ||||||||||||||||||||||||
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内容提要 英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险 英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险 英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险 英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险 加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险 英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险 2018年10月11日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示帕纳替尼（Ponatinib，商品名Iclusig）的可逆性后部脑病综合征（PRES）风险。 欧盟在一项常规评估中评价了帕纳替尼用药患者中出现的数例可逆性后部脑病综合征病例。目前共发现5例PRES病例，其中2例经磁共振成像（MRI）确诊。2例去激发阳性（停止使用帕纳替尼后症状好转）。所有病例再次用药后减少剂量，均未再出现PRES的症状、体征（减量后再激发阴性）。 帕纳替尼在产品特征概要和患者手册的不良事件项下增加了PRES风险，发生频率为偶见（百分之一的用药患者可能发生） 英国黄卡系统尚未收到使用帕纳替尼后与PRES有关的报告。鉴于该药品在英国使用较少，MHRA认为有必要继续监测。 药品有关信息： 帕纳替尼用于治疗成人的以下疾病： ·达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病（CML）；或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。 ·达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）；或不能耐受达沙替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。 MHRA此前发布过与严重闭塞性血管事件有关的帕纳替尼减少用药剂量提醒。 风险有关信息： PRES是一种表现为癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常的神经系统障碍。特征性的影像学检查结果为双侧区域皮层下血管性水肿，通常在数天或数周内消退。高血压（包括高血压危象）是帕纳替尼的已知不良反应，与PRES风险可能有关。 给医务人员的建议： ·帕纳替尼上市后，在用药人群中有脑后部可逆性脑病综合征的报告，发生率为百分之一。 ·PRES的症状和体征包括：癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常。 ·如确诊PRES应停药，只有在PRES好转且继续帕纳替尼治疗的获益大于PRES风险时才恢复用药。 ·告知患者一旦突发剧烈头痛、意识模糊、癫痫或视觉改变，应立即与医务人员联系。 ·帕纳替尼为黑三角药品。黑三角意为加强监测，旨在确保及时发现任何新的安全风险，即需通过黄卡系统报告所有可疑不良反应。 （英国MHRA网站） 英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险 2018年10月11日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，收到了含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用导致甲状腺素水平降低的报告。建议使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月要监测促甲状腺激素（TSH）水平。 利托那韦批准用于和其他抗逆转录病毒药物联治疗HIV-1感染患者（成人和2岁及以上儿童），利托那韦也作为奥比他韦/帕利普韦/利托那韦固定剂量组合的成分用于治疗慢性丙型肝炎。与左旋甲状腺素潜在的相互作用在治疗慢性丙肝的抗病毒药中是已知的，因为帕利普韦和奥比他韦是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基转移酶1A1 的抑制剂。左旋甲状腺素批准用于控制甲状腺机能减退。 一项欧盟的评价评估了利托那韦和左旋甲状腺素相互作用的证据，这是在合并使用这两种药物的患者中出现了甲状腺素浓度降低和TSH血浆浓度升高的信号后开展的。一些报告的病例是具有伴随症状的，包括一些甲状腺功能减退症的报告。相互作用信息已添加到了含利托那韦药品和左旋甲状腺素的产品特征概要和患者信息手册中。左旋甲状腺素的治疗窗比较窄，如果停用利托那韦，以前对左旋甲状腺素剂量的任何调整可能对甲状腺素水平具有显著的影响。利托那韦诱导左旋甲状腺素代谢（葡萄糖醛酸化）可能是相互作用的发生机制。 合并使用左旋甲状腺素和利托那韦的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平。推荐的监测持续时间是基于甲状腺素的药代动力学-半衰期为6-7天。 给医务人员的建议： ·已经有合并使用含利托那韦和左旋甲状腺素的患者发生甲状腺素水平降低的报告 ·使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平 ·通过黄卡报告系统报告因药物相互作用导致的可疑药品不良反应 （英国MHRA网站） 英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险 英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2018年10月11日发布信息，警示芬太尼透皮贴剂意外暴露可能带来的严重风险。 芬太尼是一种有效的阿片类镇痛药，使用规格为25μg/小时的芬太尼贴剂相当于每日口服高达90毫克剂量的吗啡。芬太尼贴剂只用于那些先前已经耐受阿片类药物的患者，因为从未接受过阿片类药物的患者使用该药存在严重呼吸抑制的风险。芬太尼的初始剂量应基于患者的阿片类病史。 英国MHRA警告，如果将贴片吞下或转移给另一个人，则可能意外暴露于芬太尼。2014年欧盟在对该品种进行评估后，在产品的特征摘要（SPC）和患者信息手册中均增加了关于最小化意外暴露风险的建议。 MHRA陆续收到意外暴露芬太尼贴剂的报告，然而这种意外是可预防的。从2014年7月到2018年10月，已经收到5起死亡事件的报告，包括意外暴露、意外过量或产品粘附问题。死亡原因虽然不包含在所有报告中，但被理解为与阿片类药物毒性有关。 建议为病人和护理人员提供清晰的信息。所有医务人员，特别是那些参与芬太尼贴剂处方和配药的专业人员，应向患者和护理人员提供关于意外暴露和摄入的风险，以及需要适当处理贴剂的明确信息。建议病人和护理人员严格遵守贴剂的包装、纸盒和内附患者信息手册中的说明。 芬太尼贴剂应存放在儿童看不见和接触不到的地方。使用后，贴剂应折叠，使贴附剂的粘合面相互粘附，然后放回原来的包装中。使用过的贴剂应放在儿童看不见和接触不到的地方，因为即使用过的贴剂也含有可伤害儿童甚至致命的药物。建议患者向药师咨询如何安全处理使用或未使用过的贴剂。 应警告患者和护理人员可能出现的芬太尼过量症状，包括呼吸抑制（呼吸困难或呼吸浅），疲劳，极度困倦或镇静，不能正常思考、行走或说话，感到晕眩或精神错乱。阿片类药物过量可能是致命的，需要紧急治疗。任何意外接触芬太尼贴剂者应立即就医，纳洛酮的使用可能有助于治疗阿片类药物过量。 给医务人员的建议： ？始终向患者及其护理人员充分说明书芬太尼贴剂的安全使用方法，包括：不要超过处方剂量用药；遵循正确的贴剂使用频率，避免接触贴剂的粘附面，并在使用后洗手；切勿切割贴剂，并避免使贴剂遇热，包括热水（如盆浴、淋浴）；确保在使用新的贴剂前移除旧的贴剂；遵循安全存储和正确处理已用过贴剂的说明。 ？确保患者和护理人员了解芬太尼过量的症状和体征，并建议他们如果怀疑过量使用须立即就医。 ？对于出现严重不良事件的患者，立即移除贴剂，并在此后监测24小时。 ？通过黄卡计划报告发生的意外伤害或可疑不良反应。 （英国MHRA网站） 英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险 2018年11月11日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布信息称，Ⅲ期临床试验初步分析提示，利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者的死亡、血栓和出血事件风险，这些患者应停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。 利伐沙班（商品名：拜瑞妥▼），是直接抑制凝血因子Xa的药物，欧盟批准的适应症包括： ·与阿司匹林联合使用，或与阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定联合使用预防成人伴有心脏生物标志物升高的急性冠脉综合征（ACS）后的动脉粥样化血栓事件（2.5mg）。 ·与阿司匹林联合使用预防成人冠状动脉疾病（CDA）或处于高风险缺血事件中有症状的外周动脉疾病（PDA）的动脉粥样化血栓事件（2.5mg）。 ·预防成人髋关节或膝关节置换术中的静脉血栓形成（VTE）（10mg）。 ·预防具有一种或多种危险因素（如充血性心力衰竭、高血压、≥75岁、糖尿病、卒中和短暂性脑缺血发作病史）的成人非瓣膜性房颤的卒中和全身性栓塞（15mg和20mg）。 ·治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），预防成人DVT和PE的复发。 GALILEO研究设计和发现 研究17938（即GALILEO研究）是多中心开放随机活性对照Ⅲ期临床试验，该试验将经导管主动脉瓣置换术后的患者随机分为2组，即利伐沙班抗凝组和抗血小板组，用于评估这两组的临床效果。 抗凝组：利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天顿服，连续服用90天，然后利伐沙班10mg顿服维持。抗血小板组：氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天顿服，连续服用90天，然后单独服用阿司匹林维持。 初步疗效终点包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成和症状性瓣膜血栓形成。初步安全性终点包括威胁生命或致残（BARC出血分类标准5型和3b/3c型）和主要的出血事件（BARC出血分类标准3a型）。有房颤的患者排除。 可用数据初步分析发现：任何原因的死亡、血栓和出血事件在两组间存在差别（详见表1）。在独立数据安全监测委员会的建议下，此项试验已在2018年8月停止。 表1：研究17938的初步发现
以上结果是初步的，数据尚未完全收集。一旦获得最终研究数据，MHRA将尽快评估，并及时与医务人员沟通。 给医护人员的建议 ·Ⅲ期临床试验的初步分析提示：经导管主动脉瓣置换术后的患者使用利伐沙班抗凝治疗的任何原因的死亡、出血风险大约是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍。 ·利伐沙班未被批准用于心脏瓣膜置换术后，包括经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后患者的血栓预防，不应将该药用于这类患者。 ·使用利伐沙班治疗的经导管主动脉瓣置换术后患者应该停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。 ·直接作用的口服抗凝药阿哌沙班和依度沙班未开展心脏瓣膜置换术后患者的研究，不推荐这些患者使用这些药品。达比加群酯禁忌于心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗。 ·通过黄卡报告任何可疑的利伐沙班药品不良反应。 MHRA提示，利伐沙班未批准用于人工心脏瓣膜置换术后，包括经导管主动脉瓣置换术后的血栓预防。不应将该药用于这类患者。利伐沙班在欧盟为黑三角标记药物，报告任何怀疑和该药相关的不良反应，并尽可能提供包括用药史、合并用药、不良反应发生时间、治疗时间、产品的商品名、产品批号等相关信息。 （英国MHRA网站） 加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险 原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种少见的进展性自身免疫胆汁淤积性肝病，在2015年约11000名加拿大人受此影响。PBC导致胆管发炎，进而导致胆汁在肝脏淤积，对肝脏造成损害，最终导致肝硬化。尽管有有效的治疗方法，但仍有10%的PBC患者进展到终末期肝病。 奥贝胆酸是法尼醇 X受体(FXR)激动剂，加拿大市场上在售的为5毫克和10毫克片剂(2017年5月上市)。有证据显示，奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)可用于治疗对UDCA治疗反应不充分的成年人，或作为单一治疗无法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奥贝胆酸在遵守条件政策的情况下获得了有条件批准上市，目前正在等待临床试验结果，以验证其临床获益。 奥贝胆酸的临床使用剂量与肝损害严重程度相关。对于不太严重的情况[非肝硬化或补偿期的肝功能A级（Child-Pugh A级）]，推荐的起始剂量是每天5毫克；对于比较严重的情况[肝功能B级或C级（Child-Pugh B级或C级），或者患者之前出现过失代偿情况]，推荐的起始剂量是每周5毫克。当奥贝胆酸的处方剂量超过推荐剂量，或超出给药频率时，在PBC患者中发现了肝失代偿和肝衰竭报告。 截至2018年10月10日，加拿大已经收到了8例怀疑与奥贝胆酸相关的因为处方错误导致的药品不良反应报告（3例严重，5例非严重）。在4例报告中，奥贝胆酸的初始剂量为10mg（而不是5mg）。在另外4例报告中，患者的肝脏损害状况较严重，给药方式是每天用药，而不是每周用药。 最近，加拿大奥贝胆酸产品说明书增加了黑框警告，强调了在中度和重度肝损害的患者中，会有肝失代偿及肝衰竭的风险。说明书中与此问题相关的警告和注意事项、不良反应、剂量和给药方式、患者用药信息项都进行了更新。此外，包装标签也将进行更新。 药品说明书中针对医务人员的重要信息： ·在上市后的报告中，当奥贝胆酸用药比推荐剂量更频繁时，在存在失偿性肝硬化或Child-Pugh B级或C级肝功能损害的PBC患者中，已报告了肝失代偿和肝衰竭病例，有些病例是致命的。 ·在有中度和重度肝功能损害的患者中使用奥贝胆酸，应由有管理PBC经验的医务人员发起并进行监测。 ·在怀疑有肝硬化的患者开始使用奥贝胆酸治疗之前，应对患者的肝功能进行评估分级（Child-Pugh A、B或C级），以决定开始治疗的剂量。 对于中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B级和C级)和失偿性肝硬化的患者，需要修改奥贝胆酸的给药方案。 在轻度肝损害患者中（Child-Pugh A级），不需要修改给药剂量。 ·在Child-Pugh B或C级肝功能损害患者、或者之前出现过失代偿情况的患者中，奥贝胆酸的推荐起始剂量为每周5mg（详见表2）。 ·在奥贝胆酸治疗过程中，对患者应进行常规监测，包括实验室检查和临床评估，以确定是否需要调整剂量。患者从肝功能损害Child-Pugh A级进展到Child-Pugh B级或C级时，其给药频率应降低。 为了避免每日和每周给药方案之间的剂量处方错误导致严重不良事件, 应提醒处方医师给药方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分级,并鼓励药师向患者确认正确的给药剂量和向患者提供给药说明。 表2: PBC患者人群和疾病阶段的奥贝胆酸给药方案
a:胃食管静脉曲张出血，新的或恶化的黄疸，自发细菌性腹膜炎等 b:在剂量调整前，重新对患者肝功能进行Child-Pugh分级 注：ALP=碱性磷酸酶 参考文献 1. Yoshida EM, Thiele S, A Fischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: First natonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1) |
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